Acte I. Ecosse. Macbeth et Banco, chefs de l'armée écossaise, rencontrent un groupe de sorcières qui leur prédisent le futur. Ils saluent Macbeth du titre de Sire de Cawdor et Roi d'Ecosse et révèlent à Banco qu'il sera père de rois. Les deux hommes tentent d'en savoir plus mais les sorcières disparaissent. Surgissent des messagers avec cette nouvelle : Duncan, le roi d'Ecosse a nommé Macbeth Sire de Cawdor. La première prophétie des sorcières vient ainsi de se réaliser.
Au château de Macbeth, Lady Macbeth lit la lettre où son mari lui rapporte les évènements qui viennent de se dérouler. Elle se décide à réaliser ses ambitions (« Vieni ! t'affreta ! »). Une domestique lui fait part que Duncan arrivera bientôt au château et lorsque Macbeth surgit, elle lui dit qu'il leur faut tuer le roi. Duncan arrive et Lady Macbeth l'invite à passer la nuit au château. Macbeth voit devant lui le spectre d'un poignard puis s'en va accomplir son crime. De retour, il confie à sa femme combien ce meurtre l'a horrifié (« Fatal mia donna »). Elle lui rétorque qu'il lui faut prendre courage. Ils prennent congé alors que Banco fait son entrée en compagnie d'un noble, Macduff qui découvre le corps. Macbeth et Lady Macbeth feignent l'horreur et rejoignent les autres pour condamner ce meurtre.
Acte II. Macbeth a accédé au trône. Le fils de Duncan, Malcolm, est soupçonné d'avoir tué son père et a fui en Angleterre. Préoccupé par la prophétie faisant des enfants de Banco de futurs rois, Macbeth et sa femme décident alors de tuer Banco et son fils, Fleance. Alors que Macbeth se prépare à accomplir son double meurtre, Lady Macbeth espère que cela finira par lui assurer le trône pour toujours (« La luce langue »).
Près du château, les assassins attendent Banco qui fait son apparition en compagnie de son fils, lui faisant part de ses sombres pressentiments (« Come dal ciel precipita »). Banco est assassiné mais Fleance parvient à s'échapper.
Lady Macbeth accueille la cour à un banquet et entonne une chanson à boire (« Si colmi il calice »), tandis que Macbeth apprend que Banco est mort mais que son fils a pris la fuite. Alors qu'il est sur le point de s'asseoir à la place de Banco, Macbeth aperçoit soudain le spectre terrifiant de Banco. Lady Macbeth ne parvient pas à calmer son mari. Les courtisans s'interrogent sur l'étrange conduite du roi. Macduff promet de quitter ce pays désormais gouverné par des assassins.
Acte III. Les sorcières sont de nouveau rassemblées et Macbeth pénètre dans leur grotte, voulant en savoir plus sur son avenir. Des apparitions le mettent en garde contre Macduff et lui assurent que « nul homme né d'une femme » ne pourra lui faire de mal, et qu'il sera invincible tant que la forêt de Birnam ne parviendra pas jusqu'à son château. Dans une autre apparition, il voit une procession de futurs rois, suivis de Banco. Pris de terreur, Macbeth tombe évanoui. Les sorcières disparaissent, l'abandonnant dans la lande où sa femme finit par le trouver. Ils décident de tuer Macduff et sa famille ainsi que le fils de Banco.
Acte IV. A la frontière de l'Angleterre, Macduff a rejoint les réfugiés écossais (Chœur : « Patria oppressa »). Sa femme et ses enfants ont été massacrés (« A, la paterna mano »). Malcolm apparaît à la tête des troupes britanniques et se prépare à envahir l'Ecosse.
Lady Macbeth est dans un rêve somnambulique, hantée par les horreurs dont elle et son mari sont à l'origine (« Una macchia »).
Dans une autre pièce du château, Macbeth attend l'arrivée de ses ennemis. Il réalise qu'il ne pourra jamais jouir d'une vieillesse paisible (« Pieta, rispetto, amore »). Des messagers viennent lui annoncer la mort de Lady Macbeth et aussi que la forêt de Birnam semble s'avancer. Les soldats anglais apparaissent, camouflés dans des branches. Macduff confronte Macbeth et lui révèle qu'il n'est pas né par des voies naturelles mais qu'il a été arraché du ventre de sa mère. Il tue Macbeth et proclame Malcolm, nouveau roi d'Ecosse. [Communiqué de presse]

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