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FBI-Agent Malcolm Turner (Martin Lawrence) ist tough, intelligent und ein Meister der Verstellung. Es gibt nichts, was er nicht handlen kann. Einen brutalen Gangsterring stoppen? Kein Problem. Malcolm verwandelt sich in einen alten Asiaten und lässt den Ring auffliegen.

Malcolms nächster Auftrag führt ihn in eine kleine Südstaaten-Stadt, wo er den gefährlichen Bankräuber Lester (der gerade aus dem Knast geflüchtet ist) zur Strecke bringen soll. Malcolm richtet einen Beobachtungsposten ein, gegenüber von BIG MAMAS Haus, einer Südstaatenmatrone, die Besuch von ihrer Enkelin (Nia Long), der Ex- Freundin des Gangsters und deren Sohn erwartet, zu denen sie seit Jahren keinerlei Kontakt hatte. Ein simpler Plan, jedoch mit einem GROSSEN Problem: BIG MAMA hat mittlerweile unerwartet die Stadt verlassen. Kurzentschlossen entscheidet sich Malcolm für seine bislang spektakulärste Verkleidung und schlüpft in die Rolle der mürrischen Südstaaten-Grossmutter. Mit Hilfe von einigen Tricks verwandelt er sich komplett in BIG MAMA und übernimmt sogar die täglichen Arbeiten der korpulenten Siebzigjährigen: vom Kochen bis zum Entbinden von Babies und ungewöhnlichen Beichten in der örtlichen Kirche. Als wenn die Sache nicht schon kompliziert genug wäre, verliebt sich Malcolm auch noch in Sherry, die unter dem Verdacht steht, einen Teil des gestohlenen Geldes zu verstecken. Nun müssen Malcolm/Big Momma nicht nur den richtigen Mann stellen - sondern auch die richtige Frau finden.