Erster Akt
Schottland. Macbeth und Banquo, die Anführer der schottischen Armee, treffen auf eine Gruppe Hexen, die die Zukunft voraussagen. Sie reden Macbeth als Thane of Cawdor und König von Schottland an und sagen Banquo, dass er der Vater von Königen sein werde. Die zwei Männer versuchen mehr zu erfahren, aber die Hexen verschwinden. Boten treten auf und berichten, dass Duncan, der gegenwärtige König von Schottland, Macbeth zum Thane of Cawdor ernannt hat. Der erste Teil der Prophezeihung der Hexen hat sich bewahrheitet.
Auf Macbeths Schloss liest Lady Macbeth einen Brief von ihrem Mann, der ihr von den jüngsten Ereignissen berichtet. Sie nimmt sich vor, ihren Ambitionen zu folgen ("Vieni! t'affretta!"). Ein Diener verkündet, dass Duncan bald auf dem Schloss eintreffen wird, und als Macbeth auftritt, sagt sie ihm, dass sie den König ermorden müssen. Duncan kommt an und Lady Macbeth lädt ihn ein, die Nacht bei ihnen zu verbringen. Macbeth hat eine Vision eines Dolches, woraufhin er aufbricht, um den Mord zu begehen. Bei seiner Rückkehr erzählt er seiner Frau, wie der Mord ihn erschreckt hat ("Fatal mia donna"). Sie antwortet, dass er mehr Mut beweisen solle. Beide gehen ab, als Banquo mit Macduff, einem Adligen, eintrifft, der den Mord entdeckt. Macbeth und Lady Macbeth tun so, als seien sie entsetzt, und verurteilen zusammen mit den anderen Anwesenden das Verbrechen.
Zweiter Akt
Macbeth ist nun König. Duncans Sohn Malcolm wird verdächtigt, seinen Vater ermordet zu haben, und ist nach England geflohen. Beunruhigt von der Weissagung, dass Banquos Kinder einst regieren werden, planen Macbeth und seine Frau, auch diesen und seinen Sohn Fleance zu ermorden. Als Macbeth geht, um den Doppelmord vorzubereiten, hofft Lady Macbeth, dass damit endlich der Thron gesichert sei ("La luce langue").
Ausserhalb des Schlosses warten gedungene Mörder auf Banquo und seinen Sohn, der ihn vor seinen merkwürdigen Vorahnungen warnt ("Come dal ciel precipita"). Banquo wird getötet, aber Fleance entflieht.
Lady Macbeth begrüsst den Hofstaat in ihrem Bankettsaal und singt ein Trinklied ("Si colmi il calice"), während Macbeth die Nachricht erhält, dass Banquo tot und sein Sohn geflohen ist. Als er dabei ist, Banquos Platz einzunehmen, hat Macbeth eine schreckliche Vision des Toten. Seine Frau kann ihn nicht beruhigen. Die Höflinge wundern sich über das merkwürdige Verhalten ihres Königs. Macduff schwört sich, das Land zu verlassen, das nunmehr von Verbrechern regiert werde.
Dritter Akt
Die Hexen versammeln sich wieder, und Macbeth betritt ihre Höhle und verlangt weitere Prophezeihungen. Die Erscheinungen warnen ihn vor Macduff und versichern ihm, dass "kein Mann, der von einer Frau geboren wurde" ihm schaden könne, und dass er unschlagbar sei, bis der Wald von Birnam gegen sein Schloss marschiere. In einer weiteren Vision sieht er eine Prozession künftiger Könige, gefolgt von Banquo. Macbeth bricht entsetzt zusammen. Die Hexen verschwinden und lassen ihn auf der Heide zurück, wo seine Frau ihn findet. Sie beschliessen, Macduff und seine Familie sowie Banquos Sohn zu töten.
Vierter Akt
An der englischen Grenze ist Macduff zu den schottischen Flüchtlingen gestossen (Chor: "Patria oppressa"). Seine Frau und Kinder sind getötet worden ("Ah, la paterna mano"). Malcolm erscheint mit britischen Truppen und führt sie bei ihrer Invasion Schottlands an.
Lady Macbeth schlafwandelt und wird von dem Schrecken der Taten, die sie und ihr Mann begangen haben, heimgesucht ("Una macchia").
In einem anderen Raum des Schlosses erwartet Macbeth die Ankunft seiner Feinde. Er begreift, dass er nie ein geruhsames Alter erleben wird ("Pietà, rispetto, amore"). Boten bringen die Nachricht, dass Lady Macbeth gestorben ist, und dass es scheint, als bewege sich der Wald von Birnam. Englische Soldaten treten auf, die sich mit Ästen aus dem Wald tarnen. Macduff konfrontiert Macbeth und erzählt ihm, dass er nicht auf natürlichem Wege geboren worden sei, sondern durch einen Kaiserschnitt. Er tötet Macbeth und erklärt Malcolm zum König von Schottland. [Pressetext]

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