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Die drei wenig erfolgreichen Parapsychologen Dr. Peter Venkman, Dr. Raymond "Ray" Stantz und Dr. Egon Spengler werden aus ihrer Universität geworfen und gründen kurz darauf in New York eine private Geisterjäger-Agentur. Ihr Geschäft läuft zunächst sehr schleppend an. Durch rapides Ansteigen paranormaler Phänomene werden ihre Dienste plötzlich gebraucht und sie können aufgrund zahlreicher Aufträge neben einer Sekretärin noch einen weiteren Angestellten, Winston Zeddemore, als Geisterjäger anstellen.

Schon bald stehen die Ghostbusters vor ihrer schwierigsten Aufgabe, als Gozer, der Vernichter, ein Gott, der (laut Film) im antiken Mesopotamien von den Sumerern und Hethitern verehrt wurde, im Begriff ist, mit der Hilfe des Halbgottes Zuul (dem "Torwächter") und des Dämonen Vinz Clortho (dem "Schlüsselmeister") in unsere Welt zurückzukehren.