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Es beginnt im Gefängnis. Elwood Blues (Dan Aykroyd) bereitet sich nach 18 Jahren Haft auf seine Entlassung vor. Auf der staubigen Landstrasse vor dem Knast wartet er auf seinen Partner Jake. Noch weiss er nicht, dass Jake längst verstorben ist, und als er es erfährt, zieht es ihn erst einmal ins Waisenhaus, in dem sie beide aufgewachsen sind.

Mutter Mary Stigmata (Kathleen Freeman) konfrontiert ihn dort mit einem zehnjährigen Knirps namens Buster (J. Evan Bonifant), der unbedingt einen 'Mentor' benötige. Nun, Buster hat ihn in Elwood - anfangs gegen seinen Willen - gefunden. Die beiden machen sich heimlich auf den Weg nach New Orleans. Elwood ist auf der Suche nach seinen Kumpels aus vergangenen Zeiten, als sie noch zusammen in der Blues Brother Band spielten und die er gerne wieder ins Leben rufen würde. Auf dem Polizeirevier trifft er auf den Polizeichef Cable (Joe Morton), den Elwood für seinen wiedergefundenen Fast-Stiefbruder hält. Curtis, der für Jake und Elwood eine Art Ersatzvater war, ist mittlerweile auch gestorben, und Elwood ist sicher, dass Cabel von Curtis abstammt.

Cabel, ein rechtschaffener Cop, ist fassungslos über Elwoods Ansinnen und komplementiert ihn aus seinem Büro.

Elwood und Buster machen sich weiter auf den Weg nach Louisiana. In einer Bar treffen sie auf den Barkeeper Might Mack McTeer (John Goodman), der von sich überzeugt ist, alles über den Blues zu wissen. Er schliesst sich ihnen an.

Auf dem Weg nach Louisiana, denn dort wollen sie hin, geraten sie in einige Unwägbarkeiten. Nicht nur, dass Cable mit seinen Cops hinter ihnen her ist - Elwood wird verdächtigt, Buster entführt zu haben - auch die Russen-Mafia ist nicht gut auf sie zu sprechen, da sie ihnen bei einer Schutzgeld-Erpressung die Tour vermasselt haben.

In Louisiana treffen sie auf Queen Mousette (Erykah Badu). Sie veranstaltet einen Blues Wettbewerb. Das Trio hat seinen Auftritt, aber irgendwie fehlt noch jemand. Wie durch ein Wunder steht plötzlich Cable mit auf der Bühne. Und jetzt geht die Session erst richtig los. Die anderen Bands treten auf - und da findet man Künstler vom Feinsten.