Barbara Novak (Renée Zellweger) kommt aus der Provinz nach New York mit der festen Absicht, die Stadt und die ganze Welt mit ihrem Anti-Liebe-Manifest «Down With Love» zu erobern: Sag nein zur Liebe, sag ja zu Karriere, Frauenpower und Sex. Das gelingt ihr auch, mit Hilfe von Vikki (Sarah Paulson), ihrer Publizistin und bald schon besten Freundin. Nur eines stört den verdienten Erfolg der beiden Frauen: Der grösste Frauenheld Manhattans, Star-Journalist Catcher Block (Ewan McGregor), und sein enger Freund und Verleger, der schüchtern-verklemmte Peter McMannus (David Hyde Pierce). Gleich beim ersten Interviewtermin mit Catcher wird Barbaras Vorurteil gegenüber dem Mann voll und ganz bestätigt.

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