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Freund oder Feind? Erweitern sie die Familie oder vergrössern sie nur das Schlachtfeld? Bereichern sie unser Leben oder bedrohen sie es? Engel oder Teufel... das ist hier die Frage. Auf der ganzen Welt gilt es täglich aufs Neue ein paar schreckliche, ja schier unerträgliche Zeitgenossen im Zaum zu halten, auf die nur eine Beschreibung passt: "Schwiegermonster". Charlotte "Charlie" Cantilini (Jennifer Lopez) lebt in den Tag hinein, sie scheut sich, ein festes Lebensziel anzuvisieren. Sie jobbt in einer Arztpraxis, führt Hunde aus, hilft als Bedienung im Catering-Service ihrer Freundin Morgan (Annie Parisse) und versucht sich an Modeentwürfen. Damit ist sie sehr zufrieden. Die Freundschaft mit ihren Nachbarn Morgan und Remy (Adam Scott) reicht ihr als Familie - die feste Beziehung zu einem Mann würde sie nur einengen.

Doch dann trifft sie ihren Traummann: Kevin Fields (Michael Vartan). Der erfolgreiche Chirurg hat alles, was eine Frau sich nur wünschen kann - und er ist nicht liiert. Allerdings hat er auch eine Mutter: Viola (Jane Fonda) ist eine seit Jahrzehnten renommierte Fernsehmoderatorin, die Staatsoberhäupter interviewt und mit dem Dalai Lama befreundet ist. Fünf Minuten vor ihrer Sendung erfährt sie, dass das Network zukünftig "ein jüngeres Publikum" ansprechen will - Viola ist gefeuert. Sie versucht Haltung zu bewahren, doch als ihr beim anschliessenden Interview ein zwar sehr erfolgreicher, aber völlig unbedarfter Teenie-Star gegenüber sitzt, rastet Viola völlig aus und landet in der Psychiatrie. Einige Monate später wird sie als geheilt entlassen - und muss nun erfahren, dass Kevin heiraten will. Soll sie jetzt auch noch ihren Sohn verlieren?

Die Situation trägt jedenfalls nicht zu Violas seelischer Stabilisierung bei. Ihr Plan steht fest: Sie setzt Himmel und vor allem Hölle in Bewegung, um als schlimmste Schwiegermutter der Welt die Verlobte ihres Sohnes in die Flucht zu schlagen. Violas langjährige Assistentin Ruby (Wanda Sykes) unterstützt die irrwitzigen Intrigen zwar nach Kräften, aber Viola muss sich auch Rubys entsprechende Kommentare gefallen lassen. Denn im Gegensatz zu Viola kann Ruby Kevin gut verstehen - sie findet die Braut durchaus sympathisch. Charlie ist wie vor den Kopf gestossen. Sie möchte mit ihrer Schwiegermutter gut auskommen, sie braucht Violas Anerkennung, um ihre eigene Unsicherheit zu überwinden.

Viola akzeptiert die Braut aber nur deswegen sehr vordergründig, um Charlie dann möglichst viele Dolche in den Rücken zu stossen. Zum Beispiel lädt sie ständig Kevins Möchtergern-Freundin Fiona (Monet Mazur) ein, die Kevin bezirzen und Charlie eifersüchtig machen soll. Violas grösster Coup: Ihr gespielter Schwächeanfall (von einem falschen Arzt attestiert) bringt Kevin dazu, die Mutter in sein Haus zu holen, wo auch Charlie inzwischen lebt. Mit Unschuldsmiene gelingt es Viola umgehend, Charlies Engelsgeduld auszureizen und ihr Leben absolut unerträglich zu machen. Kevin ist beruflich sehr eingespannt und begreift nicht, was in seinem Haus vor sich geht.

Doch Charlie lässt sich nicht unterkriegen, und bald fliegen die Fetzen. Denn es dauert nicht lange, bis Charlie merkt, dass Viola eine monströse Show abzieht - sie ist nicht krank und ihre Psychopharmaka sind in Wirklichkeit Lutschbonbons. Charlie nimmt sich vor, Viola mit ihren eigenen Waffen zu schlagen... Wer wird sich als Alpha-Tier durchsetzen?