François muss innerhalb von zehn Tagen einen "besten Freund" herbeizaubern. Mithilfe des Taxichauffeurs Bruno stürzt er sich ins Land der Mitmenschen und lernt dort einige Lektionen fürs Leben.

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Beste Freunde hat man, oder eben nicht. François (Daniel Auteuil), ein Workaholic im Midlifekrisen-Alter, fühlt sich durch eine vollgepackte Agenda seiner sozialen Beliebtheit sicher. Doch bei einem geselligen Abend bekunden seine vermeintlichen Freunde, dass sie keine sehr warmen Gefühle für ihn hegen. Catherine (Julie Gayet), seine Partnerin in der Galerie, schlägt dem Ungläubigen eine Wette vor: Zehn Tage hat er Zeit, um das Unmögliche zu schaffen und ihr seinen "besten Freund" vorzustellen.

Fieberhaft erstellt er Listen, fragt seine Agenda ab und kramt in alten Jahrbüchern. Doch keiner der Kandidaten will sich von ihm als Freund bezeichnen lassen, und noch nicht einmal seine Tochter nennt ihn mit Überzeugung einen netten Menschen. Als er ein Naturtalent im Umgang mit Menschen, den Taxichauffeur Bruno (Dany Boon), kennenlernt, engagiert er diesen kurzerhand als Coach. Unter seiner Anleitung stürzt sich François nun voller Eifer ins soziale Leben und muss feststellen, dass ihn noch ein weiter Weg von Brunos Leichtfüssigkeit trennt.

"Mon meilleur ami" ist ein Buddymovie, der nichts mit coolen Sprüchen und kumpelhaftem Schulterklopfen zu tun hat. Vielmehr geht es um falsche Vorstellungen und echte Freundschaft. Der Regisseur Patrice Leconte (Les Bronzés-Trilogie, La Fille sur le pont) bezeichnet den Plot selber als "Liebesgeschichte mit umgekehrten Vorzeichen". Tatsächlich kokettiert er im Film zeitweise mit einer homoerotischen Komponente der Beziehung und macht damit umso deutlicher, wie sehr das Thema Männerfreundschaft noch unsicheres Gelände bedeutet.

Mit seiner Komödie trifft Leconte die Wahrheit oft im Kern, wenn manche Szenen auch etwas der Überzeichnung zum Opfer fallen. In Daniel Auteuil und Dany Boon hat er ein Traumpaar der Gegensätze gefunden, welches sowohl in komischen Szenen brilliert, als auch tiefen Gefühlen Ausdruck geben kann. Eine Mischung, die auch Universal Pictures interessiert. Ein Hollywood-Remake ist bereits in Planung.